Дело техники

В последние годы даже летние новости делятся в основном на плохие или в лучшем случае тревожные. Однако в области медицины человечество все же движется куда-то кроме самоуничтожения. Например — к более эффективному излечению рака. Полина Полещук выяснила у врачей-онкологов, какие из научных ноу-хау представляются наиболее перспективными прямо сейчас.

На протяжении большей части XX века основу лекарственного лечения рака составляли препараты, останавливающие деление клеток. Они спасали жизни, но действовали не только на опухоль: под удар попадали клетки костного мозга, слизистых и волосяных фолликулов — отсюда высокая токсичность лечения и страх пациентов перед «химией». Поэтому ученые стали искать способы точнее воздействовать на опухоль и использовать против нее иммунную систему самого пациента — самыми разными способами.

Переписать память иммунной системы с помощью мРНК-вакцин

Иммунная система ежедневно уничтожает клетки с потенциально опасными мутациями, но некоторым из них удается избежать иммунного ответа. Они продолжают делиться, накапливать новые мутации и могут сформировать опухоль.

Благодаря секвенированию ученые выяснили, что опухолевые клетки способны производить измененные белки или их фрагменты, которых нет в нормальных тканях, — неоантигены. Они образуют своеобразный портрет конкретной опухоли и могут стать мишенью для иммунной системы. На этом принципе основаны персонализированные мРНК-вакцины.

Создание вакцины начинается с хирургического удаления опухоли либо биопсии. Затем ее нужно генетически исследовать с помощью секвенатора и сравнить с нормальными клетками пациента. Чтобы сравнение не заняло годы, ученые натренировали алгоритмы искусственного интеллекта для анализа тысяч мутаций. По итогу ИИ выбирает несколько десятков наиболее перспективных неоантигенов. Затем для конкретного пациента синтезируют уникальную молекулу мРНК, содержащую что-то вроде «инструкции» по синтезу именно этих белков.

После введения вакцины дендритные клетки иммунитета становятся практически агентами разведки: они начинают временно производить неоантигены и представляют их Т-лимфоцитам. По сути, иммунная система получает возможность заранее «познакомиться» с опухолью и сформировать клетки памяти, которые смогут распознать ее при повторной встрече.

На сегодняшний день наиболее убедительные результаты получены при меланоме. В одном из знаковых исследований персонализированная вакцина mRNA-4157 (V940) в комбинации с препаратом для иммунотерапии пембролизумабом почти вдвое снизила риск рецидива после операции по сравнению с одной только иммунотерапией. Обнадеживающие результаты получены и при раке поджелудочной железы: опубликованное в Nature исследование показало, что у части пациентов вакцина вызывала мощный Т-клеточный ответ, сохраняющийся в течение нескольких лет и сопровождавшийся более низкой частотой рецидивов. При немелкоклеточном раке легкого персонализированные мРНК-вакцины уже изучаются в исследованиях III фазы, но их результаты пока не опубликованы. При глиобластоме и колоректальном раке исследования находятся на более ранних этапах и пока оценивают прежде всего безопасность вакцин и их способность запускать противоопухолевый иммунный ответ.

Несмотря на впечатляющие результаты, технология пока не стала частью повседневной клинической практики. Каждая вакцина создается индивидуально, ее производство занимает один-два месяца, а эффективность еще предстоит окончательно подтвердить в крупных исследованиях III фазы. Тем не менее многие исследователи считают персонализированные мРНК-вакцины одним из самых перспективных направлений развития послеоперационной противоопухолевой терапии.

Вадим Шиндяпин, врач-онколог, исследователь-онкоиммунолог Научно-технологического университета «Сириус», член медицинского совета фонда «Не напрасно»

Прорыв случился именно сейчас, потому что одновременно дозрели несколько независимых частей технологии. По сути, мРНК выполняет роль молекулы-инструкции: она несет клетке указание, какой белок построить. Проблема была в том, что такая инструкция крайне хрупкая и организм воспринимает ее как чужую. Ученые научились решать все разом: слегка изменили химические «буквы» молекулы, чтобы иммунитет не атаковал ее сразу, оптимизировали упаковку с помощью жироподобных молекул — липидных наночастиц, которые довозят груз внутрь клетки, отладили очистку от примесей и наладили воспроизводимое производство в промышленных масштабах.

В онкологии к этому добавилось подешевевшее секвенирование. Третьим важным столпом развития технологии стало использование ИИ и биоинформатических подходов.

Но даже такой прорывной инструмент пока не стоит воспринимать как deus ex machina. Алгоритмы радикально и быстро прогрессируют, но проверку суровой реальностью и экспериментом никто не отменял.

И все же самое ценное в мРНК-технологии — ее универсальность. Производственная линия, система доставки и контроль качества остаются примерно одними и теми же, меняется только записанная в молекуле последовательность.

У нас в стране технология развивается несколько иначе — разрешение Минздрава на клиническое применение препарата «Неоонковак» разработки НМИЦ радиологии было выдано в ноябре 2025 года, а первое введение состоялось 1 апреля 2026 года: пациент 60 лет с меланомой кожи, у которого возможности стандартного лечения были крайне ограничены. Отдельное разрешение — на препарат «Неовак-РОНЦ» — в феврале 2026 года получил НМИЦ онкологии имени Блохина, а в конце июня центр открыл набор пациентов.

Оба разрешены как индивидуализированные биотехнологические препараты для применения в конкретных клиниках. И здесь есть немаловажный момент, который стоит понимать: разрешение выдано вне классической схемы клинических исследований и их фаз, а эффективность планируется оценивать без контрольной группы, с ретроспективным сравнением. Сообщение о позитивном сдвиге в иммунных показателях крови у первого пациента — интересное лабораторное наблюдение, но клиническим результатом его считать нельзя.

Первое направление — скорость. В западных программах от биопсии до первой дозы проходят недели; в отечественной практике сейчас называют 3–4 месяца на изготовление индивидуальной серии. А у пациента с высоким риском возврата болезни каждая неделя имеет цену. Ориентир — месяц и меньше.

Как онколог я надеюсь, что мРНК-вакцины как минимум займут свою нишу в борьбе с минимальной остаточной болезнью, после чего успешно пойдут дальше. Пациентам хочется услышать слово «излечение», но все-таки честнее говорить о дополнительном инструменте, который усиливает стандартное лечение у правильно отобранной группы. Настоящим успехом станет день, когда появятся данные третьей фазы, вакцину научатся делать за считаные недели, а получить ее можно будет независимо от почтового индекса пациента.

Переписать маршрут лекарства

Если мРНК-вакцины пытаются изменить работу иммунной системы, то еще одна технология меняет сам принцип доставки противоопухолевых препаратов. Ее задача состоит в том, чтобы повысить точность лечения и уменьшить воздействие на здоровые ткани — грубо говоря, сделать привычную химиотерапию намного «умнее».

Так появились антитело-лекарственные конъюгаты, или ADC. ADC состоит из моноклонального антитела, цитостатика и соединяющего их линкера. Антитело распознает определенную мишень на клетке и доставляет к ней препарат, который высвобождается внутри. Такая конструкция позволяет направить большую часть цитостатика к опухоли, хотя полностью исключить воздействие на здоровые ткани и серьезные нежелательные реакции невозможно.

За последние несколько лет эта технология окончательно перестала быть экспериментальной. Антитело-лекарственные конъюгаты уже вошли в международные стандарты лечения некоторых форм рака молочной железы, желудка, мочевого пузыря, яичников и шейки матки, а также колоректального рака. На ежегодном конгрессе Американского общества клинической онкологии (ASCO) практически каждый год появляются данные о новых препаратах этого класса. Сейчас исследователи работают над следующим поколением ADC: с новыми мишенями и типами противоопухолевой нагрузки, а также биспецифическими конструкциями, способными распознавать сразу две мишени. Параллельно развивается целое семейство родственных антительных конъюгатов, которые могут доставлять к опухоли иммуномодуляторы и радиоизотопы. Другими словами, перед нами технология если и не самая новая, то самая бурно развивающаяся.

Владислав Евсеев, врач-онколог, руководитель направления онкология в «Лахта Клинике», руководитель медицинского совета фонда «Не напрасно»

На самом деле технологию ADC в нашей стране используют достаточно давно. Первые препараты-конъюгаты начали применять при раке молочной железы примерно 10 лет назад. Это были первые попытки. То есть конъюгаты — это не просто что-то, о чем мы знаем только из научных статей, а то, что мы уже давно видим в реальной клинической практике.

Все больше таких препаратов получают регистрацию в России и включаются в клинические рекомендации. Например, трастузумаб эмтанзин уже давно применяется при HER2-положительном раке молочной железы. Сейчас он прямо включен в российские клинические рекомендации по раку молочной железы, в том числе как адъювантная терапия при резидуальной HER2-положительной опухоли после неоадъювантного лечения.

Но доступность от препарата к препарату и от региона к региону все еще может существенно отличаться. И, на мой взгляд, в большой степени это связано с ценой. Например, для трастузумаба дерукстекана в одной из государственных закупок 2025 года цена составляла почти полторы тысячи рублей за 1 мг. При стандартной дозе 5,4 мг/кг пациенту массой 70 кг требуется около 378 мг на одно введение, то есть только стоимость препарата для одного цикла получается порядка 550 тысяч рублей.

Конечно, это колоссальные затраты. При этом надо понимать, что эффективность между разными конъюгатами очень отличается. Есть действительно прорывные препараты, которые существенно меняют результаты лечения. А есть ADC, которые зарегистрированы и входят в международные рекомендации, но выигрыш по сравнению с существующей терапией может быть гораздо более умеренным. Поэтому сам факт того, что препарат является ADC, еще не означает автоматически огромного клинического преимущества.

Даже если пациент готов покупать ADC за свой счет, я всегда проговариваю: да, есть исследования, препарат включен в рекомендации, но надо смотреть, какой именно выигрыш показан в конкретной ситуации, насколько он велик, какая токсичность и какие есть альтернативы.

Надежда у онкологов на этот вид терапии довольно высокая, потому что уже понятно, что в некоторых ситуациях конъюгаты действительно очень сильно меняют эффективность лечения. И, безусловно, мы очень ждем, чтобы они становились доступнее.

Перепрограммировать саму иммунную клетку

Самая необычная идея современной онкологии заключается в том, что для лечения рака необязательно вводить в организм какой-то препарат. Вместо этого ученые подумали о том, чтобы превратить в лекарство сами клетки иммунитета. Так появилась CAR-T-терапия. CAR — это химерный антигенный рецептор, специальный искусственный белок, который добавляют в защитные клетки крови человека (Т-лимфоциты), чтобы те научились распознавать раковые клетки и расправляться с ними.

Схема выглядит так: у пациента берут Т-лимфоциты и генетически изменяют их таким образом, чтобы они приобрели способность распознавать строго определенную мишень на поверхности раковых клеток. После этого модифицированные клетки размножают в лаборатории и возвращают обратно в организм. Там они начинают самостоятельно искать и уничтожать опухоль.

Первые результаты этой технологии настолько изменили представления о возможностях лечения онкогематологических заболеваний, что CAR-T-терапию нередко называют одной из крупнейших революций в онкологии за последние десятилетия. У пациентов с некоторыми формами лейкозов, лимфом и множественной миеломы, которым уже не помогали другие методы лечения, удалось добиться длительных ремиссий, а иногда и полного исчезновения признаков заболевания.

До появления CAR-T-технологий пациенты с некоторыми рецидивирующими и рефрактерными заболеваниями, такими как B-клеточные лимфомы и B-клеточный острый лимфобластный лейкоз, были практически обречены. Например, при неудачном лечении агрессивных B-клеточных лимфом медиана продолжительности жизни могла составлять около 6 месяцев, а надежды на другие виды терапии было очень мало. А сегодня несколько CAR-T-препаратов уже зарегистрированы в США и Европе, они также вошли в международные клинические рекомендации.

Вместе с тем успех первых поколений CAR-T показал и ограничения технологии. Во-первых, изготовление индивидуального препарата занимает несколько недель, а лечение остается дорогим и инфраструктурно сложным. Оно может сопровождаться синдромом высвобождения цитокинов, нейротоксичностью, длительными цитопениями и инфекциями. Кроме того, при солидных опухолях CAR-T пока работают значительно хуже из-за сложности выбора мишени, неоднородности опухоли и ее иммуносупрессивной микросреды.

Предыдущие этапы развития технологии CAR-T были связаны с доказательством ее работоспособности. В последние годы исследователи работают над ее совершенствованием: создают клетки нового поколения, которые способны дольше сохраняться в организме, лучше проникать в опухоль и безопаснее регулировать собственную активность.

Одновременно разрабатываются:

1

2

3

аллогенные, или донорские CAR-T-клетки, которые в перспективе можно будет производить заранее и использовать как готовый препарат без индивидуального производства для каждого пациента;

CAR-NK-терапия, где химерным антигенным рецептором снабжают не Т-лимфоциты, а естественные киллеры — NK-клетки, которые и сами по себе способны распознавать и уничтожать измененные клетки организма. Одну донорскую партию потенциально можно использовать для производства множества доз для разных пациентов; 

перепрограммирование Т-лимфоцитов непосредственно внутри организма без сложного лабораторного этапа.

Пока все эти технологии находятся на разных стадиях клинических исследований и не заменили стандартные CAR-T, которые производят индивидуально из собственных Т-лимфоцитов пациента.

Всего на данный момент существует 5 поколений CAR-T. Формально сейчас основное поколение CAR-T — это второе, если говорить о реальной клинической практике и зарегистрированных продуктах. Сейчас идут разработки так называемых next-generation CAR в разных центрах. Пока большинство таких подходов находится на стадии доклинических или ранних клинических исследований, так что говорить об их внедрении пока рано.

В России ученые активно занимаются разработкой CAR-T — в 2023 году группа НИИ им. Р.М. Горбачевой совместно с НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова опубликовала работу по локальному производству anti-CD19 CAR-T в полностью закрытой автоматизированной системе CliniMACS Prodigy. В 2025 году организация совместно с ИТМО создала новую технологию ультрабыстрого производства CAR-T с помощью микрофлюидного устройства.

Людмила Фёдорова, гематолог-онколог, к.м.н., руководитель онкологического отделения № 2 (химиотерапия и трансплантация костного мозга) клиники НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой при ПСПБГМУ им. акад. И.П. Павлова, эксперт фонда «Не напрасно»

С этой технологией мы не просто увидели высокую частоту достижения объективных ответов на терапию — оказалось, что у части пациентов удается добиться очень длительных ремиссий, а в некоторых случаях уже можно говорить о потенциальном излечении. При некоторых B-клеточных опухолях ответ на лечение современными CAR-T-продуктами действительно получают большинство пациентов, но конкретные цифры сильно зависят от заболевания и препарата. Например, в исследовании ZUMA-1 при крупноклеточной B-клеточной лимфоме объективный ответ на axi-cel получили 83% пациентов, а полный — 58%. Через пять лет 31% пациентов продолжали сохранять ответ.

Не думаю, что цена на коммерческие CAR-T может быть значимо уменьшена, по крайней мере при сохранении нынешней сложной схемы индивидуального производства. Хотя сейчас активно разрабатываются способы сделать само производство быстрее и дешевле, в том числе за счет производства на месте.

И поскольку стоимость технологии высока, во многих странах, в том числе в России и Азии, пошли немного по другому сценарию. Это сценарий разработки так называемых академических CAR-T, когда, по сути, продукт создается на месте.

Пока общая мировая практика — это использование стандартных CAR-T второго поколения. Просто пока большая часть next-generation CAR находится на этапах доклинических или ранних клинических исследований. Поэтому я бы не сказала, что речь идет об одном-двух годах. Скорее в перспективе нескольких лет мы начнем получать более зрелые данные и увидим, какие из этих технологий действительно смогут внедриться в реальную практику.

Пока ни одна из этих технологий не заменяет уже существующие методы лечения и не предлагает универсального решения. Но главный сдвиг в том, что вместе они формируют совершенно новую модель лечения, в котором правила взаимодействия между опухолью и организмом человека буквально переписываются с помощью науки. А насколько быстро такая модель станет повседневностью — покажет время.