Нобель за иммунитет

ФОТО:
Niklas Elmehed © Nobel Prize Outreach

6 октября 2025 года была вручена Нобелевская премия по физиологии или медицине. Ее присудили за фундаментальное открытие периферийной иммунной толерантности — механизма, который действует как «тормоз» иммунной системы и не допускает ее излишнюю активацию. Лауреатами стали Мэри Э. Бранков, Фред Рамсделл и Симон Сагагути. На практике их работа может помочь в борьбе с аутоиммунными заболеваниями и раком. Как именно — выяснила научная журналистка, кандидат химических наук, исследовательница Центра по этике в науке и журналистике Александра Борисова-Сале.

Немного об иммунитете

Каждое мгновение наша иммунная система защищает нас, борясь с чужеродными агентами — вирусами и бактериями. Это сложный процесс, отвечают за который так называемые Т-клетки (или Т-лимфоциты) разного типа. Вся эта система настроена так, что иммунитет не атакует свои собственные клетки, но в двух случаях такое все-таки происходит.

Первый случай: иммунитет обнаруживает атипичные клетки. Они вроде бы свои, но не такие, как должны быть, — и их нужно уничтожить. Эти дефектные клетки — "зародыши"ю" рака. Болезнь начинается, когда им удается обмануть иммунитет. Если иммунные клетки не атакуют раковые, те получают возможность активно размножаться.

Второй случай: никаких плохих клеток нет, но атака все равно происходит. Это механизм возникновения аутоиммунных заболеваний: артрита, псориаза, рассеянного склероза, диабета I типа и многих других. Похоже работает и аллергия — тут есть внешний возбудитель, но он безвредный (то есть нет патогена). Такая же проблема может возникнуть при внесении в организм имплантов — иммунитет распознает их как «чужие» и начинает борьбу, хотя на самом деле вреда они не несут.

Долгое время иммунологи считали, что задача «не нападать на своих» решается в центральных органах — прежде всего в тимусе (вилочковой железе, которая находится в грудной клетке), который и производит Т-клетки. Там иммунные клетки, реагирующие на антигены собственного организма, уничтожаются или отключаются. Это называется процессом центральной толерантности (эти механизмы изучены довольно давно, в 1960 году Питер Медавар и Фрэнк Бернет получили Нобелевскую премию за их изучение). Но в организме существует и второй уровень контроля — периферийная толерантность, которая сдерживает самоагрессию на уровне тканей и лимфатических узлов. Именно ее еще пару десятков лет назад открыли и изучили лауреаты премии по физиологии и медицине 2025 года.

Мыши — маленькие
люди (иногда)

Функции нашей иммунной системы (включая, конечно, и новооткрытую периферийную толерантность) осуществляются разными типами клеток. Но открыть и описать новый тип клеток недостаточно, нужно подтвердить ее функции. Для этого обычно используют принцип «от противного»: если мы клетки «выключим», мы воспроизведем изучаемый дефект или нет? Для выключения клеток нужно найти ген, который отвечает за их производство и работу. Японский иммунолог Симон Сакагути еще в 1995 году описал T-клетки с поверхностным белком CD25 и предположил, что они атакуют другие иммунные клетки, то есть работают «тормозом» для иммунитета, не давая ему реагировать на безвредные раздражители. Позднее он показал, что именно они контролируют активацию и рост других T-клеток, сдерживая аутоиммунные реакции. Он назвал их регуляторными Т-клетками.

Американские биологи Мэри Бранков и Фред Рамсделл занимались генетической частью в конце 90-х — начале нулевых. Они исследовали лабораторных мышей scurfy (можно перевести как «паршивый», вид у них и правда не очень), у которых было несовместимое с жизнью аутоиммунное расстройство, вызывающее облысение, дерматит, тяжелую анемию и множественные воспаления органов. Исследуя их, они обнаружили дефектный ген Foxp3 и показали, что мутации в нем нарушают развитие регуляторных T-клеток и вызывают тяжелую аутоиммунную реакцию. Наблюдая мышей, они предположили, что подобная мутация вызывает у людей IPEX-синдром — редкое тяжелое наследственное генетическое аутоиммунное заболевание, и позже подтвердили свою гипотезу. Это была гениальная догадка, потому что животные модели можно модифицировать генетически и наблюдать результаты дефектов тех или иных генов, а с людьми такие опыты невозможны или запрещены. Сумма этих наблюдений и дала представление о новом типе иммунной толерантности и ее механизме в человеческом организме. Работы ученых, как это принято в научном мире, были опубликованы в открытых источниках, и результаты активно использовались научным сообществом последние 20-30 лет, когда сами авторы исследования уже занялись другими делами. А дальнейшая востребованность работ — один из главных индикаторов их важности.

«Лауреаты обнаружили охранников иммунной системы — регуляторные T-клетки, которые предотвращают атаку иммунных клеток на собственные ткани. Именно эти клетки обеспечивают баланс между эффективной защитой от инфекций и предотвращением аутоиммунных заболеваний», — говорится в сообщении Нобелевского комитета.

Необычные ученые

Симон Сакагути — японец из Осаки. Его карьера вполне обычна для академии и для среднего нобелевского лауреата (если так можно отозваться о столь штучном «товаре»). Закончил Киотский университет как медик, там же защитил кандидатскую в 1982 году и поехал в США набираться опыта в лучших научных группах. Был постдоком (то есть работал после защиты кандидатской диссертации) в Университете Джонса Хопкинса и в Стэнфорде, стал профессором в Институте Скриппс в Калифорнии, а потом получил очень выгодное предложение на родине и вернулся в 1991 году главой отдела иммунологии в Токийском столичном университете. После этого занимал профессорские и руководящие позиции в Университете Киото, а сейчас руководит научной группой в Университете Осаки.

Бранков и Рэмсделл получили блестящее американское образование (она защитилась в Принстоне, он — в Университете Калифорнии в Лос-Анджелесе), однако через какое-то время покинули академию. Но не науку — нобеленосное открытие было совершено в R&D-отделе биотех-компании, которая занималась выводом на рынок инновационных лекарств (в 2004 году ее поглотил бельгийский фармгигант UCB). Это не совсем обычно и было подчеркнуто во время оглашения результатов. «Мэри Бранков на момент совершения открытия работала в частной компании — Celltech. Фред Рамсделл работал в той же компании», — подчеркнул генеральный секретарь Нобелевского комитета по физиологии и медицине Томас Перлманн, оглашая победителей.

Ни Мэри, ни Фред в академию не вернулись. Бранков работает старшим менеджером в частном Институте системной биологии (нечасто увидишь нобелевского лауреата в такой должности), и у нее очень мало научных работ по меркам карьеры в науке — всего 31 публикация. Фред Рамсделл сосредоточился на иммунотерапии рака и сейчас руководит несколькими компаниями, одну из которых — Sonoma Biotherapeutics — он сам основал. У него 63 научные публикации — тоже не много по меркам академических ученых. Для сравнения, у Сакагути 384 научные статьи.

От обычных ученых Фред Рамсделл отличился не только малым числом научных работ, но и образом жизни. Например, он узнал о своей нобелевке только спустя 12 часов после присуждения! Рамсделл ушел в поход без средств связи для «цифрового детокса». В день присуждения премии представители компании Sonoma сообщили, что не могут связаться с Фредом, потому что он, вероятно, сейчас «где-то в сельской местности в Айдахо». Новости нашли их с женой в Монтане: они остановились на парковке, и она включила телефон и увидела сообщения. «Они были на природе, где полно медведей гризли, поэтому Фред очень встревожился, когда жена закричала», — рассказал генеральный секретарь Нобелевской премии Томас Перлманн.

Симон Сакагути

Мэри Э. Бранков

Фред Рамсделл

Сможем лечить?

Нобелевский комитет отметил, что уже проводятся более 200 клинических испытаний, которые используют наработки Бранков и Рамсделла. Некоторые из них уже закончились с отрицательным результатом, но это обычное дело при переходе из лаборатории к живым людям. Их исследование открыло новые перспективы для лечения аутоиммунных заболеваний, улучшения приживаемости трансплантатов и контроля иммунных реакций при раке. При аутоиммунных заболеваниях регуляторные Т-клетки работают слишком слабо и не могут остановить иммунитет. А при раке, наоборот, они чрезмерно активны, подавляя иммунитет. То есть для лечения аутоиммунных заболеваний (а также смягчения отторжения при трансплантации органов) нужно усилить работу регуляторных Т-клеток, а при раке — тормозить их, открывая дорогу противоопухолевому иммунитету.

Проблема в том, что опухоли могут сами привлекать большое количество регуляторных Т-клеток, чтоб защититься от иммунной системы, и фармакологи как раз пытаются найти способы разрушить эту стену. При аутоиммунных заболеваниях исследователи, наоборот, пытаются стимулировать образование большего количества регуляторных Т-клеток или внести их извне.

В некоторых исследованиях пациентам вводят интерлейкин-2 — вещество, стимулирующее активность регуляторных Т-клеток (его же проверяют на способность предотвратить отторжение донорских органов). Другой вариант — выделить регуляторные Т-клетки у пациента, размножить их в лабораторных условиях и внести обратно, но в большем количестве. Еще один класс работ связан с модифицированием Т-клеток. Добавляя на их поверхность антитела, которые выполняют функцию адресной метки, исследователи «отправляют» их адрено в пересаженную печень или почку, чтоб они защищали орган от атак иммунной системы.

«Значимость их открытия — не только в прямом эффекте в виде лекарств, действующих на эти клетки. Это вообще понимание функционирования иммунной системы. Их исследование использует все, что хоть как-то затрагивает иммунную систему», — пояснил Илья Ясный, глава исследовательского отдела LanceBio Ventures.