Анти-вирус
В России трудно найти аптеку без упаковок противовирусных препаратов — они стали почти народным символом борьбы с простудой. Их принимают при насморке, кашле, гриппе, ковиде, «на всякий случай» перед поездкой и после контакта с больным. Но врачи, научная литература и даже «Википедия» полны сомнений в их эффективности. Как получилось, что россияне стали верить в чудо-таблетки и где еще они в ходу, рассказывает Александра Борисова-Сале.
Как появилась «таблетка от вирусов»
Умифеновир (именно так называется самое известное «противовирусное», которое выпускают под торговой маркой «Арбидол») был разработан в СССР совместными усилиями нескольких отраслевых фармацевтических институтов в Москве и Петербурге (первое авторское свидетельство датируется 1974 годом). Его промышленный выпуск начат в 1992 году на объединении «Мосхимфармпрепараты» имени Семашко. Обычно от синтеза молекулы до начала производства проходит около 10 лет — в случае успешного прохождения клинических исследований. Однако, видимо, в конце 80-х — начале 90-х фармакологической промышленности понадобилось чуть больше времени из-за общественных потрясений. С 2001 года производителем препарата стало ЗАО «Мастерлек» — именно в этот период началась активная рекламная кампания и рост продаж. В 2005 году он был добавлен в государственный минимальный ассортимент аптечных учреждений. В 2006 году «Мастерлек» был куплен компанией «Фармстандарт», а арбидол стал самым продаваемым в России препаратом, заняв около одного процента всего фармрынка. Умифеновир производится и продается и под другими торговыми марками — «Арпефлю», «Афлюдол», «Мисуфер», но они не получили столь широкого распространения.
Весь этот путь умифеновир прошел, минуя традиционную для международного фармакологического рынка фазу клинических исследований. То есть многолетнюю проверку того, насколько испытанный на животных моделях препарат (обычно это мыши и крысы, редко — обезьяны) безопасен и действительно эффективен для человека. В первой фазе исследований участвуют только здоровые добровольцы (обычно не более 100 человек): на них проверяется безопасность препарата и выявляются побочные эффекты. Во второй фазе препарат начинают давать пациентам (несколько сотен человек), страдающим изучаемой патологией. Здесь нужно выяснить, есть ли у препарата эффект по сравнению с пустышкой, и подобрать оптимальную с точки зрения баланса эффективности и безопасности дозу. Если во второй фазе у изучаемого препарата обнаруживается терапевтический эффект, он переходит в третью фазу. Она во многом похожа на вторую, только число участников возрастает до нескольких тысяч. Это позволяет лучше учесть то, как препарат взаимодействует с разными группами людей (мужчины и женщины, люди разного возраста — все немножко разные и по-разному реагируют на лекарства), а также повышает шанс найти редкие, но опасные побочные эффекты (если лекарство, предлагаемое к массовому применению, вызывает инсульт в одном из тысячи случаев — это не так мало).
Советские и постсоветские исследования умифеновира изначально были достаточно невысокого качества, и к ним очень много вопросов.
Эффективность также изучают, давая разным группам пациентов новый препарат, пустышку, либо уже одобренное лекарство (если на рынке уже есть работающая терапия, но новую есть основания считать более эффективной). При прохождении третьей фазы препарат поступает в продажу и начинается четвертая фаза: во время нее лекарство проверяют на эффективность и безопасность на более широкой группе пациентов из разных стран и, соответственно, с разной генетикой и образом жизни.
Сложно? Да, непросто и недешево. Но это, как говорят иногда в фармкомпаниях, правила, написанные кровью. Например, до сих пор в мире живут «дети талидомида» — люди, родившиеся с неполноценными конечностями, потому что врачи прописали их матерям во время беременности лекарство с недоизученными побочными эффектами.
«Бывает так: ты разработал препарат и потестировал его на клеточной культуре, он у тебя хорошо работает: убивает в малых дозах вирус, не вредя клетке. Вдохновленный, поместил его в животную модель — и внезапно никакой активности, очень обидно! Живой организм сложно устроен, иногда препарат распадается в пищеварительной системе, иногда — в кровотоке, ему бывает трудно дойти до нужных клеток, а порой он просто токсичен. Такое бывает и на следующей стадии: препарат в доклинических исследованиях работает на животных и потом не работает на людях», — описывает сложности вывода перспективной молекулы на рынок вирусолог, заведующая лабораторией химиотерапии вирусных инфекций НИИ гриппа Анна Штро.
«Советские и постсоветские исследования умифеновира изначально были достаточно невысокого качества, и к ним очень много вопросов. Однако препарат как альтернатива западным лекарствам активно продвигался на российском рынке и имел сильную государственную поддержку, что и привело к тому, что он был быстро включен и в рекомендации, и в список жизненно важных лекарственных препаратов», — замечает врач-инфекционист Дарья Михайлович.
Государство действительно поддерживало арбидол. В 2010 году в присутствии телекамер его попросил в аптеке Владимир Путин, тогда — премьер-министр страны, а глава Минздравсоцразвития в его правительстве Татьяна Голикова примерно в тот же период лично контролировала, чтоб цены на него не завышались и он был доступен простым людям.
Умифеновир царствовал на российском рынке, деля его с еще одним столь же недоизученными препаратом — «иммуномодулятором» кагоцелом. Тут важно отметить, что иммуномодуляторы (то есть препараты, которые влияют на то, как клетки организма реагируют на вирусы) в российском смысле вообще отсутствуют как класс в мировой практике, они не зарегистрированы в ВОЗ, и нет никаких оснований полагать, что некое широкое стимулирование иммунной системы может помочь при простуде. В лучшем случае не произойдет ничего, в не очень хорошем — случится аллергическая реакция, а в худшем — аутоиммунное или онкологическое заболевание. Одно является следствием гиперактивации иммунной системы, а другое — ее подавления, и изучение точного механизм их возникновения — это совсем недавние научные работы, за которые в этом году присудили Нобелевскую премию.
Ранняя разработка, фармацевтическая разработка
Доклинические исследования
Клинические исследования
Выход на рынок, фармаконадзор
Воронка, иллюстрирующая, насколько небольшая доля перспективных в разработке препаратов оказывается эффективной и безопасной для людей и выходит на рынок.
Умифеновир царствовал на российском рынке, деля его с еще одним столь же недоизученными препаратом — «иммуномодулятором» кагоцелом.
Но вернемся к противовирусным. В 2018 году умифеновир даже «обновили» — добавив в инструкцию показания к целому ряду вирусов, включая коронавирусы. Когда через два года началась пандемия, эта строчка обернулась золотым дождем: продажи выросли в десятки раз. Однако это чисто российская история: даже Китай, где экстренно одобрили использование арбидола в первые месяцы пандемии, отказался от него, когда вышло серьезное исследование, показавшее, что на течение коронавирусной инфекции он влияния не оказывает.
«ВОЗ никогда не включала арбидол в рекомендации по лечению гриппа. Его не регистрировали американская FDA и европейская EMA. Действие на вирусные частицы показано только в экспериментах на животных. Для человека убедительных данных нет», — напоминает Михайлович.
Это проблема не только умифеновира: в мире вообще не существует терапии респираторных вирусных инфекций. Эти вирусы невероятно разнообразны и постоянно меняются, эволюционируют: универсального антивирусного средства быть не может. Даже препарат осельтамивир (известный под маркой тамифлю), который был зарегистрирован в США в 1999 году, за 20 лет применения практически полностью растерял свою славу эффективного препарата: на больших выборках людей то, что он облегчает течение гриппа, не подтверждается, а в побочных эффектах у него — тошнота, рвота, бессонница и конвульсии.
Про умифеновир известно, что в клеточных культурах (это набор клеток «в пробирке», не живой организм) он блокирует работу поверхностного вирусного белка гемагглютинина, что, как предполагают авторы, может предотвращать проникновение вируса внутрь клетки. Однако дальнейшая доказательная база — описанные выше клинические исследования — хромает. Исследование, которое обычно приводят в пример как подтверждающее облегчение течения гриппа при приеме умифеновира, сделано на 119 пациентах. Этого маловато даже для второй фазы исследований, и тем более мало для препарата, которым пользуются миллионы людей. А работа, утверждающая, что арбидол предотвращает грипп, опирается на исследование 2000 военнослужащих: это очень специфическая группа людей и ситуация распространения вирусной инфекции (оставляя за скобками сомнительность идеи массового профилактического приема препарата с заметными побочными эффектами — тошнотой и диареей).
«Искать работающие противовирусные широкого спектра действия все равно нужно — это такой стратегический запас на случай вспышки чего-то нового и неизвестного, — считает Анна Штро. — Например, во время пандемии очень много препаратов, которые тестировали против ковида, изначально разработали для лечения ВИЧ или гепатита С. Логика тут простая — если они работают против таких серьезных вирусов, возможно, они справятся и с более мягким коронавирусом? И кстати, паксловид, который оказался эффективен, состоит из двух компонентов, один из которых совпадает с терапией против ВИЧ».
Искать работающие противовирусные широкого спектра действия все равно нужно — это такой стратегический запас на случай вспышки чего-то нового и неизвестного.
Почему люди пьют противовирусные?
Любовь к противовирусным, отмечают эксперты, определяется нашими внутренними установками, а не тем, лечат ли они на самом деле.
«Во-первых, у нас всех есть установка “Заболел? Полечись”, — отмечает социальный антрополог из Университета Тафтс Татьяна Чудакова. — У социолога Парсонса есть такая концепция sick role — роль больного: в каждой культуре существует некий социальный контракт о том, как больной человек должен себя вести. Одна из ролей — изолироваться, чтобы не распространять болезнь, не наносить вред другим. В таком случае больному некоторое время позволяется не работать, не участвовать в жизни социума. Но при этом от него косвенно требуется, чтоб он что-то предпринимал для возвращения в общество, то есть лечился».
Таким образом, лечение, а не просто «бесцельное» лежание в кровати приобретает некоторое ритуальное значение. А лечиться — значит, выпить таблетку. Помните, в детстве ваш педиатр (если это была хорошая педиатр) говорила маме: «Постельный режим и обильное теплое питье», а вы с мамой пропускали это мимо ушей и ждали, когда та выпишет Таблетку, Которая Работает. В мои времена это был антибиотик, но теперь медицина шагнула вперед. Многие усвоили, что от вирусов антибиотик не помогает, но внутренняя социальная потребность «лечиться» осталась.
«Благодаря особенностям российской медицины простудные заболевания, которые по-английски называются common cold, уже давно называют ОРВИ. А раз у людей и у многих врачей в голове есть некоторая ясность “это вирус”, то они действуют соответственно этой ясности, и их сложно осуждать за это. Если это вирусная инфекция, то [кажется, что] надо пить противовирусное», — объясняет эпидемиолог, доктор медицинских наук, профессор НИУ ВШЭ Василий Власов.
«Люди вообще, не только русские, рассматривают болезни как некоторые внешние духи, которые в тело попадают, их надо изгнать, и тогда тело станет здоровым, — продолжает Власов. — На самом деле это не так: болезнь не является внешним явлением по отношению к человеческому телу, она в известной степени формируется самим организмом. Аллергические, ревматические, многие онкологические заболевания формируются целиком внутри. Однако раз у простуды есть виновник, то включается механизм “враг пришел, его надо выгнать”. В этот момент рука и тянется к противовирусному».
Все эти факторы по-человечески понятны и, можно предположить, достаточно универсальны в урбанизированных, не традиционных обществах. Однако ни в одной западной стране «противовирусные» не применяются так широко, как в России. Возможно, разница в том, насколько самостоятелен пациент в принятии решений о своем здоровье — или ему предписывают отдаться в руки экспертов. В США и особенно в Европе купить «с прилавка» большую часть лекарств (именно лекарств, исследованных и зарегистрированных, а не БАДов) невозможно. Парацетамол, ибупрофен, сосудосуживающие капли — и все, даже антибиотики продаются только по рецепту и в том количестве, что прописал врач. Более того, в ряде стран препараты по рецепту не продаются, а выдаются — страховка оплачивает их либо целиком, либо пациент платит только небольшую часть. Все это приучает к тому, что лекарство не «прописывают» и покупают самому себе, а получают по решению врача. А в России средний больной привык действовать самостоятельно.
Лечение, а не просто «бесцельное» лежание в кровати приобретает некоторое ритуальное значение. А лечиться — значит, выпить таблетку.
«В русском языке есть плохо переводимое слово “самолечение”. У него немножко негативная коннотация, но фактически начиная с 90-х (в СССР была другая система, более патерналистская) пациенту явно или неявно говорят, что спасение утопающих — дело рук самих утопающих. Сейчас и в России требуют рецепт на антибиотики, но это новость последних лет. Обычно больные слушают врача, а еще маму или друзей и, конечно, интернет. Не запрещена прямая реклама лекарств, то есть можно самому пойти и купить то, что ты сам считаешь нужным. Работает эффект сарафанного радио — а ты пробовал это, а ты пробовал то. Возможно, это из-за более низкого уровня доверия к официальной медицине, возможно — потому что она сама не придерживается доказательных подходов. Но это так», — поясняет Чудакова.
Стоит отметить, что формальный запрет на продажу антибиотиков без рецепта действует в России с 2017 года. Однако фактически соблюдать его стали не так давно (и до сих пор не везде). Официальная медицина тоже поставлена в России в непростое положение.
«Нормативная база — документы, на которые могут опираться врачи, -— в случае умифеновира противоречива. Его наличие в российских рекомендациях дает врачу право его выписать. Но я лично опираюсь на международные клинические рекомендации и не поддерживаю идею его принимать, потому что его эффективность не доказана. В итоге решение пациент принимает сам», — подтверждает рассуждения антрополога инфекционист Дарья Михайлович.
Получается, что агрессивная реклама и «репутационная поддержка» вроде включения в список жизненно важных препаратов играют свою роль в том, что именно покупают россияне, у которых «душа просит» лечиться от простуды: арбидол («противовирусное»), кагоцел («иммуномодулирующее»), гомеопатические препараты или порошки вроде терафлю. Но общественный запрос на медикаментозное лечение там, где бабушки советовали чеснок, существует сам по себе, он сформировался в обществе под влиянием сразу нескольких факторов. Маркетологи фармкомпаний просто научились запрыгивать в этот надежно идущий поезд.
Кстати, терафлю в один ряд с противовирусными ставить не нужно, потому что этот препарат — чисто симптоматический: это смесь парацетамола (жаропонижающее и противовоспалительное/обезболивающее), сосудосуживающего и антигистамина (облегчают насморк и прочие подобные аллергии реакции). Плюс витамин С, который (кажется) не вредит.
Агрессивная реклама и «репутационная поддержка» вроде включения в список жизненно важных препаратов играют свою роль в том, что именно покупают россияне, у которых «душа просит» лечиться от простуды.
Как лечить простуду?
К сожалению или к счастью, современная доказательная медицина сходится на том, что простуду не нужно лечить никак. Она проходит сама вне зависимости от того, лечим мы ее или нет.
«В действительности то, что называется веками простудой, — это большая группа разных заболеваний, которые вызываются прежде всего вирусами, но не только вирусами. При простудных заболеваниях нормальным образом человеку нужно подождать несколько дней, чтоб самостоятельно выздороветь, и только при затяжном течении, при тяжелых симптомах нужна врачебная помощь. Эта точка зрения в 90-е даже была реализована в достаточно прогрессивном законе о здравоохранении: три дня в год каждый гражданин имеет право взять для лечения без оформления документов. Сегодня эта норма из законодательства исчезла, но она была полезна, когда человек, обнаружив у себя недомогание и сопли, информировал своего начальника и оставался дома. Простудные обычно через три дня мало заразны, можно вернуться на работу. На скорость выздоровления этот пропуск работы не влияет, но влияет на то, сколько коллег человек заразит. Так что у работодателя есть интерес, чтобы люди с соплями на работу не ходили. А то некоторые считают, что это доблесть работника — когда он с соплями приходит на работу», — замечает Власов.
В целом эта практика отражается и в работе медицины: обычно первый больничный выписывают как раз на 3-4 дня, и чаще всего на второй прием больной уже не приходит, потому что все прошло само. У ковида течение более длительное, поэтому первый больничный выписывали на неделю. И только в случае, когда после этого срока наступает не улучшение, а ухудшение, нужно вмешательство врача — например, выписывают антибиотики. Потому что на таком сроке подъем температуры означает, что это уже не вирус, а бактериальное осложнение вирусной инфекции. Собственно, все осложнения вирусных заболеваний вызваны именно тем, что другая инфекция «орудует» в организме, уже ослабленном вирусом. И тогда лечить следует ее. При простуде же имеет смысл только симптоматическое лечение, чтоб чувствовать себя чуть получше.
«Правы те врачи, которые рассказывают пациентам старую шутку: если вы не будете лечиться от простуды, то проболеете целую неделю, а если будете — вылечитесь за 7 дней!» — подытожил Власов.
