Третий лишний?

Иллюстрации:
Майя Нестеренко

Уже несколько лет практически все новости о лечении диабета и похудении связаны с препаратами «Оземпик» и «Мунджаро», а точнее, с их действующими веществами — семаглутидом и тирзепатидом. Теперь в этой гонке появился новый претендент — ретатрутид: свежие результаты III фазы исследований показали впечатляющее снижение веса. Разбираемся, что это за препарат и правда ли он лучше предшественников.

Что такое ретатрутид?

Предшественник ретатрутида, семаглутид, воздействует только на одну мишень — рецептор глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1), его «коллега» тирзепатид — на GLP-1 и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (GIP). А вот ретатрутид одновременно воздействует на три рецептора: GLP-1, рецептор глюкозозависимого инсулинотропного полипептида и рецептор глюкагона. Поэтому его называют тройным агонистом. 

рета

рецептор глюкозозависимого инсулинотропного полипептида

тру

GLP-1

рецептор глюкагона

тид

Значит ли, что ретатрутид лучше его предшественников? Говорить об этом пока рано. 

Да, ретатрутид уже успешно прошел несколько исследований III фазы испытаний, а результаты одного из них — TRANSCEND-T2D-1 у людей с сахарным диабетом 2-го типа — уже опубликованы в авторитетном журнале The Lancet. Однако главный результат, который всех впечатлил, — снижение массы тела в среднем на 28,3% в течение 80 недель, пока известен только из пресс-релиза компании Eli Lilly. Чтобы узнать нюансы, нужно ждать полноценной публикации в рецензируемом научном журнале.

Увы, пресс-релиз дает только выборочную информацию, основная функция которой — максимально впечатлить и подогреть интерес к препарату. По нему нельзя подробно оценить все то, что раскрывает полную картину, — методологию исследования, полный статистический анализ, различия между группами, сколько участников прекратили лечение, как учитывались выбывшие участники, весь спектр побочных эффектов и другие вторичные результаты.

Почему пока рано утверждать о превосходстве ретатрутида над «Оземпиком» и «Мунджаро»?

Еще несколько лет назад потеря 15% массы тела на лекарственной терапии считалась очень большим результатом. Семаглутид поднял планку примерно до этого уровня, тирзепатид — примерно до 20%. Это уже прочно устоявшиеся данные, в отличие от ретатрутида с его 28,3% на максимальной дозе.

Пока что у ученых на руках есть три разных работы, в которых молекулы исследовали по отдельности, в течение разного времени и на разных популяциях. Из-за разницы в этих параметрах нельзя просто сравнить три разных результата и выбрать наиболее убедительный.

Говорить о каком-либо реальном превосходстве одного препарата можно, только если их столкнуть лбами в рамках одного исследования. Подобные исследования так и называются — head-to-head. Они требуют сложной организации, плюс на это нужны годы и большие инвестиции.

Какая главная отличительная особенность ретатрутида? 

Для многих стало сюрпризом, что новое лекарство от ожирения и диабета зачем-то будет активировать рецептор к гормону, который повышает глюкозу крови. Реальность несколько сложнее: ретатрутид должен работать со всеми тремя мишенями параллельно. Активация рецепторов GLP-1 и GIP поможет контролировать аппетит и уровень сахара, а глюкагоновый компонент должен раскрыть потенциально полезные эффекты для обмена веществ.

"Влияние на рецептор к глюкагону создает дополнительные возможности: мы можем не только уменьшать поступление энергии за счет влияния на аппетит и насыщение, но и потенциально менять то, как организм эту энергию расходует и какие источники для ее получения использует.

Говорить, что ретатрутид за счет глюкагона «разгоняет метаболизм» или «топит жир», некорректно. 

Предполагается, что препарат может влиять на расход энергии и помогать организму активнее использовать жиры в качестве «топлива», однако вклад именно этих механизмов в клинический эффект ретатрутида у человека еще предстоит изучить«, — подчеркивает эндокринолог Lahta Clinic, руководитель образовательного проекта Doc2Doc Ксения Соловьева.

В целом благодаря этому отличию ретатрутид — это не просто «усиленный “Оземпик”», а попытка перейти от препаратов, которые в основном помогают меньше есть, к более комплексному управлению энергетическим балансом организма. Насколько эффективным окажется этот подход в долгосрочной перспективе, еще предстоит узнать.

Почему ученые вообще продолжают исследовать новые действующие вещества? Разве старых недостаточно?

По словам Ксении Соловьевой, потребность в выходе новых молекул есть всегда. Пациентам нужны более эффективные молекулы, работающие у тех, кто исходно не ответил на терапию семаглутидом или тирзепатидом или ответил не оптимально. Также важное направление — улучшение переносимости, уменьшение нежелательных явлений. Перспективное направление — создание препаратов с меньшей кратностью введения, что может положительно сказываться на приверженности терапии. Ретатрутида это пока не касается: изучается форма с привычным для аналогичных препаратов еженедельным введением.

Также у разных молекул может быть потенциально разное действие на разные осложнения ожирения — какие-то показывают большую эффективность для снижения сердечно-сосудистых рисков, какие-то лучше лечат диабет или способствуют уменьшению тяжести обструктивного апноэ сна.

Ретатрутид может пригодиться пациентам с метаболически ассоциированной жировой болезнью печени, более известной среди пациентов как «жировой гепатоз».

Она есть примерно у каждого третьего взрослого в мире — даже у тех, кто не пьет алкоголь. Ежегодно выявляются десятки миллионов новых случаев, а около 138 тысяч смертей в год непосредственно связывают с этой болезнью. В исследовании II фазы ретатрутид приводил к выраженному уменьшению содержания жира в печени. Однако пока рано делать вывод о том, что ретатрутид в этом отношении лучше других препаратов и значимо влияет на прогноз: необходимы результаты дальнейших исследований и прямые сравнения.

В исследованиях III фазы сообщалось об улучшениях у людей с сахарным диабетом второго типа, ночными остановками дыхания и остеоартритом коленного сустава. Но важно понимать, что значительная часть этого эффекта вполне может быть следствием потери веса, а не какого-то уникального прямого действия ретатрутида на сустав или дыхательные пути.

Какие вероятные побочные эффекты уже обнаружены у ретатрутида?

У ретатрутида описан схожий профиль нежелательных явлений, что и у привычных семаглутида и тирзепатида: диарея, тошнота, запоры, рвота. Из специфических реакций описаны дизестезия — необычные изменения чувствительности кожи во время терапии. Это ощущения покалывания, жжения и тому подобное. Еще ученые зафиксировали временное учащение частоты пульса на фоне приема. Кроме того, при обсуждении любых препаратов для похудения стоит помнить про высокий риск потери мышечной ткани на фоне быстрого снижения веса. Эта тема в отношении ретатрутида продолжает изучаться.

Когда ждать регистрации и выхода на рынок, в том числе российский?

Ретатрутид успешно прошел несколько ключевых исследований III фазы, но еще не является зарегистрированным лекарственным препаратом. Предполагается, что компания-производитель Eli Lilly подаст заявку на регистрацию в FDA в начале 2027 года. Официально купить проверенный, одобренный препарат до регистрации не получится.

«С учетом прецедента с другими молекулами по принудительному лицензированию в РФ выход на российский рынок может произойти относительно быстро, однако сейчас оснований называть какие-либо конкретные сроки нет», — добавляет Соловьева.

Могут ли препараты для похудения стать альтернативой бариатрическим операциям?

Компания-инвестор испытаний ретатрутида обратила внимание на то, что снижение веса почти на 30% у новой молекулы находится в диапазоне, который привыкли ассоциировать с некоторыми видами бариатрической хирургии. Но сравнивать только проценты веса некорректно, потому что здесь у специалистов по бариатрии есть реальные козыри, которых у ретатрутида пока нет. Это и десятилетия наблюдений, данные по влиянию на сердце и сосуды, диабет, смертность, а также на долговременность эффекта.

По словам бариатрического и эндокринного хирурга, онколога Клиники высоких медицинских технологий СПбГУ им. Пирогова Шамиля Гадаева,

препараты уже отчасти конкурируют с бариатрическими операциями.

Есть группа пациентов, которые достигают целевых значений по весу с помощью препаратов, особенно среди тех, у кого индекс массы тела (ИМТ) был от 30 до 40. Для пациентов с более высоким ИМТ препараты являются скорее хорошим дополнением после снижения веса с помощью операции. И иногда их также используют и до операции, когда бариатрические хирурги хотят сначала немного снизить вес у пациентов с сопутствующими заболеваниями — сахарным диабетом, артериальной гипертензией и так далее.

«К нам стали приходить пациенты после использования препаратов, как и должны, — ведь хирургия в любом случае должна быть последней опцией, если речь не про пациентов с очень высоким ИМТ (например, 50+). И есть три основных сценария: либо люди не достигли желаемых цифр, либо получили неприятные побочные явления, либо вообще не получили эффекта. Глобально есть понимание, что бариатрия становится уделом очень больших пациентов и становится еще сложнее как специальность. Операции будут становиться сложнее технически, думаю, что вместе с этим возрастет запрос на развитие хирургических методов. Я думаю, учитывая тренды, фармакотерапия действительно если не полностью вытеснит бариатрию, то как минимум станет полноценной заменой для существенной части пациентов. Думаю, на наших глазах развивается группа препаратов, которые, возможно, продлят жизнь человека, подобно тому, как сделали антибиотики в свое время. Ведь сегодня от ожирения и его последствий умирает людей больше, чем от недоедания», — уверен Гадаев.

Стоит ли пытаться купить ретатрутид до его официального выхода на рынок?

В интернете уже можно найти «серый» ретатрутид — спрос опережает официальное предложение, поэтому мошенники активизировались очень быстро. К сожалению, никто не может гарантировать, что именно находится в ампулах, которые продают так называемые клиники превентивной медицины, дилеры в соцсетях и сайты «лекарств для исследований». Скорее всего, вам продадут субстанции неизвестного происхождения с неизвестным составом, не имеющие никакой валидации органов, контролирующих оборот лекарственных средств.

«Потребитель не может быть уверен даже в том, что во флаконе действительно находится ретатрутид», — предупреждает Ксения Соловьева.